上市后药物的经济学评价
胡善联
复旦大学公共卫生学院 （上海 200032）
【摘要】 本文重点讨论了药物经济学的特征和常用的评价方法。药品上市后为大量临床实践提供了观察治疗效果和不良反应监测的机会。上市后药品的经济学评价方法除了常用的成本效果分析方法以外，还注重于效益风险分析，药品列入报销目录的申请, 药品的补偿和预算影响分析等研究。
【关键词】 循证药物评价；上市后再评价
Economic Evaluation of Pharmaceuticals after Post-Marketing Approval HU Shan-lian. School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China
【Abstract】 The paper discusses the characteristics of Pharmacoecomomics and its evaluation methods. After launching a drug to the market, large amount of clinical practices provides the opportunity to exploit the effectiveness and adverse effects. The methods of economic evaluation in post-marketing pay more attention on value-added Pharmacoeconomics activities to maintain product status, such as benefit-risk analysis, drug reimbursement application and budget impact analysis, etc.
【Key words】 Evidence-based drug evaluation; Post-marketing reassessment
1 药物经济学的特征
药物经济学是近年新发展起来的一门交叉学科，需要有药学、临床医学、经济学、流行病学、临床流行病学、药物流行病学、社会学等多学科的知识。主要研究药品的需求、供给、药品市场、药品价格、药品政策及药物的经济学评价。
随着高新技术的发展和人们对医疗保健期望值的增加，对药品的需求和供给在数量、质量和品种上提出了更高的要求，促使了药费的合理增长。大量安全有效的非处方药出现及医疗费用的快速增长，促使自我医疗比例不断增加。药品是一种特殊商品，药品市场是一个特殊市场，在供方（制药生产企业和流通环节）和需方（患者）之间还存在第三方（医疗保险）。患者与医生和药师之间由于信息不对称，两者形成了主体和代理人的关系。医院和医生的用药行为左右了药品市场的发展。在现有的医院补偿机制下，药品的收入已成为医院的主要经济补偿来源。药品价格和补偿已成为我国药品政策研究的主要内容。
2 药品开发的生命周期
众所周知，一个新药的发现至少要筛检5 000～10 000个化合物（candidate selection），需要至少2～10年的时间开发和投入至少2～4亿美元的研发费用。通过临床前期的动物试验，然后进入Ⅰ期临床，进行安全及剂量的测定。接着开展Ⅱ期临床试验，选择100～300例进行效能和副作用的试验。然后进入Ⅲ期临床试验阶段，测试1 000～5 000例病例，监测长期使用后的副反应。到这时可能进入临床试验只有5个药品。最后能被FDA评估和审批通过的可能只有1个新药。即使上市后，还要进行Ⅳ期即上市后的临床试验。上市后临床观察的时间更长。这就是药品开发的一个生命周期。
药物治疗属于医疗干预措施的一部分。药物Ⅲ期临床试验都要进行临床随机对照双盲试验（RCT），入选病例都有严格的纳入标准或排除标准。而且有较好的依从性。测试的是药物的效能（efficacy）。因此它的内部效力和一致性较高。但药物上市后临床上的常规使用情况与Ⅲ期临床试验差别很大，包括病例可能伴随有其他疾病、服药依从性也差、这时的上市后Ⅳ期的临床试验的目的是测定药物临床治疗的实际效果（effectiveness）。
通常我们说的药品开发是从药物发现到进入市场的全过程。其实即使新药上市后还有很多后续工作要做，如药品的合理应用，不良反应监测，药品的定价、报销和补偿等。
3 药物上市前和上市后的经济学评价
药物经济学评价过去一般都集中在药品上市前的研究，对上市后药物的经济学评价研究工作比较滞后[1]，特别是药物不良反应的研究都属于药物流行病学的研究范畴。近年药物经济学研究已扩展到药物的开发、补偿和市场营销。药物经济学评价已全面介入到临床前期、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床及上市后的Ⅳ期临床观察。
我国药物经济学评价方法主要应用在以下3种情况：① 药品上市前后的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验；② 制定基本药物目录或医疗保险药品报销目录；③ 药品单独定价时提供药物成本效果的依据。
药品上市前应用的药物经济学评价方法主要有4种，最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析。4种方法的主要区别见表1。
Table 1. The Main Evaluation Methods of Pharmacoeconomics in Pre-marketing
Methods Cost Consequences
Cost- minimization analysis ( CMA) Monetary value ($/￥) Same outcomes
Cost- effectiveness analysis ( CEA) Monetary value ($/￥) Natural unit (health status, life years)
Cost- utility analysis ( CUA) Monetary value ($/￥) Quality of life (Utility, QALY)
Cost- benefit analysis ( CBA) Monetary value ($/￥) Transfer health outcome to monetary value ($/￥)
药品上市后的主要经济学评价方法除了常用的成本效果、成本效用和成本效益的分析方法外，还有效益风险分析（Benefit-risk analysis, BRA）。因为上市后药物经济学分析的关键是比较药物的效益（benefit）和风险（risk）。所有新药上市前都要证明其有效和安全。但可以说没有一个药品是绝对安全的，总可能会有一些副反应。如果一个药的效益远远高于风险，药品监督部门（FDA）就会考虑该药是安全的。拿治疗艾滋病的AZT为例（zidovudine或Retrovir），花了整整8年时间、耗资60亿美元进行评价，通过大型临床对照试验证明AZT是安全的，Zidovudine才于1987年被批准上市。[2]
4 药物经济学在不同临床试验阶段的应用[3,4]
Table 2. The Application of Pharmacoeconomics in Different Phase of Clinical Trial
Different phases The application of pharmacoeconomics
Pre-phase Ⅱ Basic health economics, disease classification, literature review, analysis of treatment pattern, follow-up survey,
comparator selection, clinical guidelines, case management evaluation, change of cost and price, developing
preliminary business opportunity assessment
Phase Ⅱ clinical trial Cost-effectiveness analysis, measurement of outcomes and quality of life, analysis of treatment and its pattern,
literature review, clinical analysis of comparators, evaluating of cost and price, patient switching and budget
impact analysis, criteria of market entry, pharmacoeconomics of reimbursement, clinical trial protocol,
preliminary business opportunity assessment, resource allocation in phase III clinical trial.
Phase Ⅲ clinical trail Comparator selection, developing phase Ⅲ clinical trial protocol, pharmacoeconomics training, strategy of market entry, etc.
Phase Ⅳ post-marketing approval Retrospective clinical survey, active comparator studies, reimbursement, demand assessment, quality evaluation
of sales team
从药物经济学角度来看，上市后药物经济学评价属于Ⅳ期临床阶段。药品上市后要做的工作大约有以下几个方面（表3）
Table 3. The Activities of Pharmacoeconomics in Post-marketing
Pharmacoeconomic research Activities
Synthesizing the comprehensive results of
pharmacoeconomics evaluation so as to support
the preparation of reimbursement list Preparing phase III clinical and pharmacoeconomics evaluation data. Developing market strategy, preparing training materials, market analysis and patient switching
Submit and supervision of application of product reimbursement Providing the standard of quality control of pharmaceuticals.
Supervision and maintain the product marketing Additional pharmacoeconomics research, active comparator study, tracking and audit studies of product impact, provider adoption and patient switching, long-term pharmacoeconomics strategy and support market development
4.1 主动对比研究（active comparator studies）
新药上市后，应对其同类产品进行比较研究，包括药品价格、疗效、患者生存质量、死亡率等。
4.2 跟踪产品的影响和审计研究（Tracking and audit studies of product impact）
药品上市后对新产品应跟踪观察。
4.3 医疗服务供方的适应性和需方患者用药的转换（patient switching）
新药上市医生和护士要有一个学习和适应过程，患者也有一个治疗观察过程。病人对疗效好的药品会产生对该药信念，并对该药产生忠诚度。
4.4 药物风险评价（risk assessment）
美国FDA最近提出了3个风险最小化指南文件，以改进评价和监测药品和生物制品在临床开发和一般使用中的风险。目的是要使FDA在风险管理决策中更加透明化，更早地确定安全性问题。这3个指南的名称是“上市前的风险评价”、“风险最小化行动计划的发展和应用”（称为RiskMAP）以及报告药物副反应的“药物警戒实践及药物流行病学评价”。
“上市前的风险评价”针对某些儿童使用的药品和治疗慢性病的药品。药厂要测量产品发展中各个环节的安全性。一般推荐的风险评价策略包括应用长期对照安全性研究。研究对象要包括不同的患者人群。第三期临床试验时要试验多种剂量水平。指南的主要内容有：① 建议药厂在药品开发试验中要改进安全性的评价和报告；② 在注册药品临床试验时要评价药品的安全性问题，通过资料分析和报告，提供最佳实践。建议用不同的工具来减少药品的风险。采用特殊系统，确保药品的效益超过风险。需要通过病例回顾性调查，药物警戒调查来确定药物的安全性。“药物警戒实践及药物流行病学评价指南”是针对医药工业提出的要求，在此不再一一赘述。
一个药品的所有安全问题不可能预测和确定，只能靠大规模的长期临床观察。但一般来讲愈是安全的药品上市，发生不良反应的情况愈少。药物安全性的研究和监测需要多学科专家共同参与。正规的药物效益风险分析需要建立起管理计划（benefit-risk management plan），从临床前期一直到上市后的阶段。在II期临床试验进行随机对照实验时要注意药物的安全性。如使用抗HIV药物时要注意收集各种症状反应（safety profile）。常见药物反应有发热、贫血、肝功能异常、白细胞减少、恶心呕吐、肝炎、肺炎、急性肾衰等。目标人群不良反应的临床监测和流行病学研究。传统的安全性分析基于大量资料，有时安全性发生在少数特殊病例身上也要引起注意。因此，探索性分析（exploratory analysis）很有价值。要区别是偶发的病例，还是真正由药物不良事件发生。
4.5 药品的价值（drug product valuation）
这是针对药厂如何应用药物经济学去发展商业机遇。药物经济学已作为一种关键决策的工具，决定药厂要否开始对新产品投入资金或需要维持长期的投资,并评价投资的回报率。定量评价如何通过价格的变动和病人的转换以增加新药的市场占有率。
4.6 商业机遇的市场结构和模拟分析（business opportunity assessment）
简称为BOA，这是研究新药出现后可能对市场格局的变化，并应用模型模拟分析来评价商业机遇。研究方法首先估算一种疾病的年治疗率；它的直接医疗费用（医疗和药品成本）；上市后治疗患者的用药转移；研究开发成本，补偿和销售及做广告的成本。在合同医院中预测医院销售的收入等。内容包括目前和预测的市场大小，潜在市场，治疗模式分析，参比药品单位成本，资源配置，治疗成本和定价。
4.7 药品的补偿
最近国际药物经济学和结果研究学会（ISPOR）提出了风险管理和风险调整的重要性。因为不同的管理保健组织间患者的风险可以互相转移。美国由于有丰富的医院临床和药房购药的信息资源，可以利用这些信息来进行药物治疗的干预管理。疾病管理可以帮助控制成本，使病人获得更好的健康结果。
5 建立监测报告制度
我国对药品不良反应已有报告制度。美国从1997年开始立法，为使公众能随时了解药品在FDA批准上市后的情况，要求药厂每年提交生产的药品和生物制品的安全性、效能和优化使用的方法，由FDA 提供基本信息在互联网上公示。汇编年报（Federal Register），并定期向国会报告。药厂必须承诺药品上市后的继续研究（postmarketing study commitments）。美国、英国、瑞士、日本等国均已建立药品上市后的监测管理办法和评价指南。
默沙东制药公司2004年9月底召回抗风湿药罗非昔布(Rofecoxib)（国外商品名Vioxx,国内商品名“万络”）是研究上市后药品评价一个很好的案例[5]。Barden等人利用Cochrane、MEDLINE、BA等数据库曾收集到7篇上市前的研究报道一次性口服罗非昔布对治疗手术后的疼痛缓解的效果，用总减轻疼痛（至少减轻50%疼痛超过4～6小时）和疼痛强度差异作为指标，证明治疗组的效益NNT(number needed to treat)为2.2，发生副作用的风险明显少于对照组[6,7]。上市后的药物经济学研究证明，长期使用罗非昔布18个月可以增加心绞痛和脑卒中的风险。罗非昔布的召回不仅是这个药的本身，对所有Cox-2抑制剂的安全性都引起了全社会的关注。这类药物已被称为“painkillers”，美国公众开始意识到不应该凡是有头痛或关节痛时就服用止痛药。造成2004年底Cox-2类药品销售量大大下降。
Wellpoint 对7 232例超过40岁的患者服用Cox-2类药物后的风险性进行了测定。发现万络和Celebrex、Bextra均有增加心绞痛和脑卒中的风险，从20%～50%不等。其结果也不像随机双盲对照试验结果那样好。非处方药如ibuprofen、Naproxen、阿斯匹林均有引起胃刺激的作用。嗣后，美国FDA认为所有Cox-2抑制剂类药物都有引起心脏病和脑卒中的问题，如果有足够证明其效益大于风险，就有可能重回市场。
哮喘的形成与呼吸道炎症、过敏和阻塞有关。而气道炎症是引起哮喘症状的根本原因。长效白三烯拮抗剂通过效益-风险评价证明有效，目前已成为吸入激素后的二线药物[8]。
参 考 文 献
1. 李廷谦, 王刚, 王蕾: 循证医学与中药上市后的再评价 [J]. 中国循证医学杂志, 2004; 4(4): 217-221.
2. Farley Dixie: Benefit vs. Risk: How FDA Approves New Drugs. FDA Consumer Special Report. January 1995.
http://www.fda.gov/fdac/special/new drug/benefits.html
3. Langley Paul C: Pharmacoeconomics in Drug Development and Marketing: An Overview. ISPOR Distance Learning Program. Monograph. 2004.
4. Langley Paul C: Pharmacoeconomics in Market Entry and Market Support. ISPOR Distance Learning Program. Monograph. 2004.
5. 胡大一, 杨进刚. 应重视上市后药物安全性的循证医学再评价——罗非昔布召回的意义 [J]. 中国循证医学杂志 2005;
5(2): 94-96.
6. Barden J et al: Single Dose Oral Celecoxib for Postopreative Pain. The Cochrance Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No:CD004233.
7. Barden J et al: Single Dose Oral Rofecoxib for Postoperative Pain. The Cochrane Database of Systmeatic Reviews 2005, Issue 1. Art. No:CD004604.
8. Jackson CM, Lipworth B. Benefit-risk assessment of long-acting beta2-agonists in asthma [J]. Drug Saf, 2004; 27(4): 243-270.
